Nye funn viser at tilfeldigheter spiller en større rolle i utviklingen av mange typer kreft enn først antatt. Men på behandlingsfronten får vi stadig større påvirkningskraft.

Ordet kreft fyller de fleste av oss med frykt, meg inkludert. For mange blir denne frykten en realitet i løpet av livet, ved at de selv eller andre som står dem nær får diagnosen. Men hvor skremmende det enn er har jeg likevel en dyptliggende fascinasjon for fenomenet kreft. Det er et paradoks at grunnlaget for alt liv, nemlig celledeling, også kan bli dets undergang, ettersom kreft er et resultat av ukontrollert celledeling. Faktisk er det slik at dersom man ikke dør av andre årsaker og lever lenge nok vil man til sist utvikle kreft. Det er bare slik biologien fungerer.

Celledeling er risky business

Celledeling er strengt nødvendig for både fosterutvikling og regenerering av nytt vev i kroppen. Delingsprosessen involverer fordobling av cellens DNA som deretter separeres slik at begge dattercellene får en kopi hver. Og det er her trøbbelet starter. Når DNAet kopieres kan det oppstå mutasjoner. En mutasjon er en endring av DNA-sekvensen, ved at nukleotider (DNAets byggestener) blir forbyttet, slettet eller lagt til. Og det er faktisk ikke rent sjelden dette skjer heller. Faktisk så ofte som omlag 120.000 ganger hver gang en celle deler seg. Heldigvis er vi utstyrt med et avansert proteinmaskineri hvis rolle er å korrigere slike feil. Men innimellom forblir en mutasjon uendret, og dette kan resultere i at den genetiske koden blir feillest, og dermed at proteinproduktene produseres i feil form eller mengde. Siden kontrollert celledeling er avhengig av at de ulike proteinene i cellene oppfører seg korrekt, vil en ubalanse kunne føre til at delingsprosessen går over styr. Den resulterende kreftsvulsten kan i ytterste konsekvens ødelegge våre indre organer.

Kreft: et spørsmål om flaks eller uflaks? Her må man holde tunga rett i munnen

Tradisjonelt forteller lærebøkene oss at kreft oppstår som følge av enten arvelighet (mutasjoner i DNAet fra mor eller far) eller miljømessige faktorer slik som UV-stråling, røyking eller enkelte virus. Og selv om disse faktorene definitivt spiller viktige roller, ble det tidligere denne måneden publisert en interessant studie i det prestisjefylte tidsskriftet Science (1), hvor det i følge media ble anslått at opptil 2/3 av alle krefttilfeller hos voksne er uavhengige av disse. Altså rett og slett grunnet tilfeldige mutasjoner i DNAet under celledelingen. Altså “uflaks”.

Dette er jo til dels deprimerende lesning. Kreftregisteret anslår kreftforekomsten i Norge til om lag 30%. Dersom resultatene fra denne studien tolkes slik som media har gjort tilsier deduktiv logikk at Ola og Kari’s sjanse for å utvikle kreft er minst 20%, uavhengig av hvor mye vi trener, spiser sunt, lever syndefritt og går turer i skog og mark. På den annen side, kanskje dette er et påskudd til å senke skuldrene litt…

Men bare litt. Problemet er nemlig at denne tolkningen er relativt vidløftig. Det hoppes raskt fra å omtale dette som kreftrater i ulike vevstyper (som konkludert av artikkelforfatterene) til å generalisere om kreftrater i hele menneskepopulasjonen (konkludert av media), altså risiko hos individer. Ta for eksempel overskriften på nyhetssidene til TV2 02.01.15: “Ny studie: flaks eller uflaks bestemmer oftest om du får kreft – ikke usunn livsstil“, men de siste tre ordene uthevet i rødt. Selv om artikkelen blir mer nyansert etterhvert er det jo dessverre mange som har en tendens til å lese kun overskrifter. Årsakssammenhengen mellom miljøfaktorer og kreft er veldokumentert, og å påstå noe annet er uansvarlig. Likevel er studien absolutt verdt et tankekors, siden den belyser at mange krefttyper har en større stokastisk variabel enn først antatt.

Veien fra mutasjon til kreft er heldigvis lang

Det er mange faktorer som sammen må virke inn for at kreft skal oppstå. I følge Hanahan og Weinbergs episke “Hallmarks of Cancer” (2), først utgitt i 2000 og senere i revidert utgave i 2011, er kreftutvikling avhengig av et knippe faktorer. Disse omfatter bl.a.:

• Vedvarende delingsstimuli (cellen mottar kontinuerlig signaler som forteller den at den skal dele seg)
• Fraværende respons på anti-delingsstimuli (cellen ignorerer signaler som forteller den at den ikke skal dele seg)
• Unngåelse av programmert celledød (cellen ignorerer signaler som forteller den at den skal begå selvmord fordi den ikke oppfører seg ordentlig)
• Oppnåelse av replikativ udødelighet (cellen kan dele seg uendelig antall ganger)
• Aktivering av angiogenese (dannelse av nye blodårer for både næringsforsyning og som transportsystem for spredning av kreftceller)
• Genomisk ustabilitet (akkumulering av store mengder mutasjoner og skade på DNAet som følge av celledelingsfeil)
• Deregulering av cellens metabolisme (energiproduksjonen i cellen fasiliterer aktiviteter som fører til celledeling og spredning av kreftceller),
• Immunforsvaret fasiliterer kreftutvikling (bl.a. ved at kreftcellene unngår angrep fra immunceller)
• Aktivering av invasjon og metastase (at kreftcellene kan invadere underliggende vev og spres til andre organer)

For at alle disse karakteristikkene skal oppnås kreves normalt en rekke mutasjoner og flere endringer i både cellen og i mikromiljøet rundt. Men selv om dette er en omfattende og ofte langvarig prosess vil mange av oss likevel oppleve å få kreft i løpet av livet. Og nettopp grunnet prevalensen av denne “folkesykdommen” er kreftbehandling noe som opptar de fleste av oss, og noe som også er et viktig aspekt i kreftforskningen. Økt kunnskap om basal cellebiologi og menneskelig fysiologi gir stadig nye terapimål. For eksempel er kartlegging av proteiner og deres funksjoner og samspill essensielt for både å identifisere nye kandidater for legemidler, og for å forstå hvordan hemming/aktivering av disse påvirker ulike cellulære prosesser. Dette vil også gi bedre forståelse av hvorfor eventuelle bivirkninger oppstår og hvordan de kan unngås.

Tilpasset kreftbehandling gir nye muligheter

En utfordring innen kreftbehandling er det faktum at alle svulster er ulike, og at pasienter responderer forskjellig på ulike behandlingsformer og medikamenter. Derfor blir “personalized medicine”, eller “tilpasset behandling” på norsk, et stadig viktigere og mer populært begrep. Dersom man kan skreddersy behandlingen til hver enkelt pasient basert på kreftsvulstens genetiske og biologiske bakgrunn vil vi ta et stort steg i kampen mot kreft. Nylig utarbeidet forskere ved Massachusetts General Hospital en metode for å dyrke lungekreftceller fra pasienter og deretter teste disse mot en rekke medikamenter (3). Her identifiserte de nye og lovende medikamentkombinasjoner for behandling, spesielt av resistente svulster som tidligere har vært utfordrende å få has på. Selv om det er et stykke igjen til dette vil være allmennt tilgjengelig understreker det hvilke muligheter som ligger i tilpasset behandling i fremtiden. Utfordringen blir å effektivisere slike metoder (for eksempel er det vanskelig å dyrke celler fra små biopsiprøver) samt å gjøre dem kostnadseffektive.

I så måte er det også viktig å utforske hvilke muligheter som finnes i allerede godt etablerte metoder og legemidler. Et interessant funn ble publisert i tidsskriftet Scientific Reports like før jul, hvor statiner ble funnet å hemme spredning av enkelte typer kreftceller (4). Siden statiner allerede brukes rutinemessig som kolesterolsenkende medikamenter og er godt utprøvd på mennesker vil det være relativt enkelt å inkludere dem i et behandlingsregime. Og dette kan være et viktig tilskudd siden det sjelden er den primære svulsten som er dødelig, men heller spredning til andre organer som er avgjørende for en pasients prognose.

Så hvis vi tar en statusrapport primo 2015 ser vi at kreftforskningen er på full fart fremover. Og selv om kreftgåten nok forblir uløst en stund til og vår påvirkningskraft på egen kreftrisiko muligens er mer begrenset enn først antatt får vi stadig nye behandlingsformer som gir håp til kreftrammede. Watch this space.

Referanser:

1. Vogelstein B & Tomasetti C. (2015). Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions, Science, 347: 78-81 doi: 10.1126/science.1260825

2. Hanahan D, & Weinberg RA. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell,144: 646-674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013

3. Crystal AS et al. (2014). Patient-derived models of acquired resistance can identify effective drug combinations for cancer. Science,346: 1480-1486. doi: 10.1126/science.1254721

4. Warita K et al. (2014). Statin-induced mevalonate pathway inhibition attenuates the growth of mesenchymal-like cancer cells that lack functional E-cadherin mediated cell cohesion. Science Reports, 4: 7593. doi: 10.1038/srep07593